George yang bertubuh kecil dan Lennie yang jauh lebih besar dan dungu adalah sepasang pengelana. Mereka tak punya apa-apa di dunia ini selain diri mereka sendiri dan sebuah impian. Mereka bermimpi memiliki sebidang tanah sehingga bisa hidup dengan damai. Mereka pun mencari pekerjaan di sebuah peternakan di Kalifornia, dengan harapan akan tinggal cukup lama di sana dan mengumpulkan uang bersama. Tetapi, Lennie, yang baik hati dan bersifat kekanakan, sering mendapat masalah. Ia tak mampu mengendalikan diri, baik emosi maupun kekuatan luar biasanya. Ia pun menjadi sasaran kekejaman orang lain. Ketika suatu hari ia mendapat masalah besar lagi, tampaknya George tak akan dapat menyelamatkan sahabat sejatinya seperti sebelumnya. Bagaimanakah akhir petualangan mereka, akankah mereka terpisah?